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以下為正文：
作者：李崇崇 , 王（wáng）健 , 王春仁 , 李靜莉
中（zhōng）國食（shí）品藥品檢定研究（jiū）院，北京 102629
本公司主要承接銅、鋁、不鏽鋼（gāng）等金屬（shǔ）材料和四氟乙烯等非金屬材料的精密加工和設計。公司業（yè）務涉及：北京（jīng）鈦合（hé）金加工 ,北京鋁合金零件加工工程機械（xiè）、電子設備（bèi）、醫療器械、紡織機械、儀器（qì）儀表和通信設備等多個（gè）行業。
摘要：
鈦合金材料因為其優異的生物相容性和力學相容（róng）性而被大量的研究開發，成為骨科植入物的主要原（yuán）材料。製備與人體組織有更好（hǎo）的相容性、更接近於人體的彈性模量的新型低模量鈦合（hé）金（jīn）已經成為該領域研究的熱點。本（běn）文從新型低模量鈦合金材料設計、研究現（xiàn）狀（zhuàng）及其骨（gǔ）科植入臨床前研究幾個（gè）方麵進行了綜述，總結了近幾年國內外低（dī）模量鈦（tài）合（hé）金骨科植入物材料（liào）的***新進展，展望了未來發展趨勢及待（dài）解決的問題（tí）。
臨床上由外傷、腫瘤、老齡化及其他（tā）因素所致的骨、關節損壞, 往往需要用鋼板、螺（luó）釘（dìng）、人造關（guān）節等來建立（lì）穩定的骨（gǔ）支架[1-2]。目前, 臨床上常用的金屬骨科植入材料主要包括不鏽（xiù）鋼、鈷合金和鈦合金（jīn）[3]。其中（zhōng）, 鈦合金由於其彈性模（mó）量更接近人體骨（gǔ）組織, 加上良好的（de）生物相容性以及在生物環境下優良的抗腐蝕（shí）性等, 在臨床上得到了越（yuè）來越廣泛的應用[4-5]。
醫用鈦（tài）及其合金的發展可分為（wéi）三個（gè）時代（dài）:******個時代（dài）以純鈦和Ti-6Al-4V為（wéi）代表; 第二個時代是以Ti-5Al-2.5Fe和Ti-6Al-7Nb為（wéi）代表（biǎo）的新型（xíng）α+β型合（hé）金; 當前所處的第三個時代, 則是開發與研製更好生物相容性和更低（dī）彈性模量鈦合金時（shí）代, 其中（zhōng）以β型鈦合金（jīn）研究***為（wéi）廣泛[4]。
1 低模量鈦合金材料的設（shè）計
骨科植入物植入人體後, 將長期地處於人體的複雜環境中, 不可避（bì）免地要（yào）經受生命活動過程中體內的物理、化學（xué）以及生物學等多種綜合因素的長期作用[5]。這種相互的（de）作用不僅能使植入物產生形（xíng）變, 更重要的是（shì）還有可能對人體造成各種（zhǒng）危害（hài）[6]。因此, 醫學臨床要求醫用鈦合金材料必須（xū）具有多方麵的綜合優良性能, 其具體體現分為以下幾個方（fāng）麵:
1) 耐腐蝕性
耐腐蝕是指材料植入生物體後對在生（shēng）物體液介質中發生（shēng）的一係列化學反應而引起的表（biǎo）麵、內部（bù）腐（fǔ）蝕, 以及植入物離子進入到生物體體液的抵抗能力（lì）[7]。骨科植入物植入人體後, 處於長期浸泡在含有有機酸、堿金（jīn）屬或堿土金屬離（lí）子(Na+、K+、Ca2+)、Cl-離子等構成的恒溫(37℃)電解質環境中, 加上蛋白質、酶和細胞（bāo）的作用, 會（huì）對金屬產生腐（fǔ）蝕[2]。主要的腐蝕類型為一般性的均勻腐（fǔ）蝕和點腐蝕、縫（féng）隙腐蝕、疲勞腐蝕及應力腐蝕（shí）等局（jú）部（bù）腐蝕。腐（fǔ）蝕不僅會使植入材料的力學性能嚴重下降, 導致植入的失敗, 腐蝕（shí）產生（shēng）的離子、氧化物、氯化物等還會引（yǐn）起局部的炎症、過敏和中毒反應[7]。由於表麵氧化膜的穩定（dìng）存在, 鈦在腐蝕介質中具有優異的耐腐蝕性能（néng）, 僅在濃度較高的加熱還原性酸中才會發生劇烈腐蝕。正常人體體液NaCl濃（nóng）度為0.9%, pH值為7.4, 外科手術會導致（zhì）pH值在7.8~5.5之間波動（dòng）, 但幾（jǐ）天（tiān）後恢複正常水平[8]。在這種環（huán）境中, 一般的鈦合金材料都（dōu）具有良好的耐（nài）腐蝕性能[9]。
2) 生物相（xiàng）容性
生物相容性是指材料（liào）與生物體之間相互作用後產生的各種複雜的生物、物理、化學等（děng）反（fǎn）應的（de）一種概念[6, 10]。生物相容性包括血液（yè）相容性、組織相容性（xìng）和力學（xué）相容性, 即材料分別與心（xīn）血（xuè）管係統和（hé）血（xuè）液直接接觸、與生物組織或器官直接接觸的相容程度是否（fǒu）會造成毒害作用, 以及材（cái）料植入體內後承受的負荷和與（yǔ）植（zhí）入部位組織彈性形變相協調的（de）性能。金屬材料（liào）對組織的毒害作用主（zhǔ）要是取決於其由於腐蝕而釋放的金屬離（lí）子類型及釋放速（sù）度。生物相容（róng）性的優劣（liè）是生物醫用材料研究設計中首要考慮的重要問題。純鈦及（jí）其合（hé）金（jīn）的（de）出色生物相容性主要歸功於其表麵附（fù）著的氧化層[7]。TiO2不僅具有較低的毒性, 在水中的溶解度也很低, 而Ti(Ⅳ)(aq)與生物分子反應的活性很低, 接近於化學惰性[11]。
3) 低彈性模（mó）量
低彈性（xìng）模量是針對材料力學相（xiàng）容性提出的, 取決於金屬（shǔ）原子的本性和晶格類型。當材料植入人體（tǐ）後, 由（yóu）於（yú）人體的（de）運動, 會（huì）與周圍的骨組織發生拉（lā）壓和彎曲等力的作用。由於通常金屬材料的（de）彈（dàn）性模量要高出人體骨彈性模量一個數量級, 所以導致力不能夠很（hěn）好地傳遞給相鄰的骨組織, 從而（ér）產生"應力屏蔽", 這將（jiāng）使得種植體周圍出現骨吸收, 引發骨組織厚度（dù）下降和骨質疏鬆, ***終引起種植體鬆動或斷（duàn）裂, 導致種植失敗。因（yīn）此, 要盡量降低金屬植入物（wù）的彈性模量, 縮小其與（yǔ）骨組織之間的彈性模量差距, 以（yǐ）減少應力屏蔽現象對骨組織的損傷。
4) 良好的力學性能
力學性能主要指強度、塑性、疲勞（láo）性能和耐磨損性能。骨科植入物植入人體後主要（yào）是作為受力器件植（zhí）入的, 必然會承受人體的重量和運（yùn）動（dòng）造（zào）成的應力, 例如人工髖（kuān）關節, 每年將承受約3.6×106次幾倍於體重載荷的衝擊和磨損, 因此, 材料必（bì）須具有（yǒu）一定的（de）強度、塑性以及（jí）優良的疲勞性能和耐磨性能。鈦的密度較小, 約為鋼的一半, 但是鈦及鈦（tài）合金的強度（dù）卻與優質鋼相當, 因此鈦和（hé）鈦合（hé）金的一個顯著優點就（jiù）是比強度很高, 是一（yī）種很（hěn）好的熱強合金材料[5]。
自20世紀40年代開始, 經過眾多科（kē）研工作者的不（bú）懈努力, 大量的生物鈦合金材料被開發出來。20世（shì）紀90年代, 人們開始研發不含有毒元（yuán）素、高強度、低模量的第三代新型β型(包括全β型、亞穩β型、近β型或稱富α+β型)醫用鈦（tài）合金[12]。但是, 目前所開發的β型鈦合金依然存在著一些問（wèn）題, 比（bǐ）如（rú）合（hé）金冶煉高熔點、原材料價格昂貴、金（jīn）屬表麵改性等, 使其（qí）不能滿足生物工程的廣（guǎng）泛應用需求。因此, 業界相關的工作者通過各種合金成分設計和熔融技術, 不（bú）斷地對（duì）β型鈦合金進行優化設計, 力求設計出（chū）更適（shì）合（hé）生物工程（chéng）使用（yòng）的鈦（tài）合金材料。
2 新型低模量鈦合金材料研究（jiū）現狀
目前, 國內外已報道的各類新型醫用鈦合金多達近（jìn）百個, 合金設計包括二元係到六元係合金, 合金元素涉及近20個[13]。大量的研（yán）究表明, 生物相容性元素Nb、Zr和Ta的嚴格應用（yòng）可使（shǐ）鈦合金的潛在組織反應達到***小, 同時獲（huò）得較低的彈性模量。Zr、Nb、Mo、Sn能夠使Ti基體強化而對塑韌性的不利影響較（jiào）小, 同時對降低彈性模量有（yǒu）利[12]。但是, Zr、Sn、Mo、Nb、Ta等元素對多元鈦合金強度、塑性和模量等（děng）理化性能（néng）的影（yǐng）響, 與其在合金中配比存在非線性或定量依存關係, 不同元素對合金性能的影（yǐng）響各不相同, 而力學性能隨著合金成分的（de）變化顯得更（gèng）加複雜, 因此, 需要嚴格選擇和控製合金元素特別是β相穩定元素及配比（bǐ）, 並關注合金多元化後對性能（néng）的（de）耦合影響[14]。
丁聰琴[4]和賈慶衛等[3]分別將合金元素Ti、Nb、Zr按照不同比例（lì）進行混合（hé）, 使用熔煉技術和時效處理製備了4種Zr含量逐漸升高的Ti-NbZr合金(C1、C2、C3、C4)。通過X射線衍射、掃描電鏡和透射電鏡觀察合金的微觀結構, 並對其力學性能進行了分析。結果表明, 該合金材料彈性模量***低可達到52Gpa, 接近人體皮質骨(約為30Gpa), 抗拉強度706~874Mpa, 延伸率（lǜ）5.4%~20%, ***高可（kě）達23%, 體現出了良好的應（yīng）用前景。
華南理（lǐ）工大學開發了一種名（míng）義成分為(Ti- 35Nb-7Zr-5Ta)98Si2的新型β鈦合金, 該合金采用d電子合金設計理論設計, 放電等離子燒結法(SPS)製造, 具備低彈性模量(37Gpa)、高強度、高塑性以及（jí）超細晶結構[15]。其中Ti-35Nb-7Zr- 5Ta已被證實具有良好的（de）生物（wù）相容性和較低（dī）的彈性模量, 而Si元素具有增加非晶形成和晶粒細化的功能, 同時也具有良好的相容性。孫鈺等[16]通過浸提液浸（jìn）泡、細胞培養、小鼠植入試驗等（děng）對其合金的耐腐蝕性、生（shēng）物相容性、生物活性以及骨整（zhěng）合能（néng）力進行了實驗和評估, 結果顯示, 新型超細晶低彈鈦合金(Ti-35Nb-7Zr-5Ta)98Si2具有耐腐蝕性良好、生（shēng）物活性高、骨整合能力******, 並且生物（wù）相容性良好, 沒有細胞毒性和組織排斥反應（yīng）, 具有很好的（de）應（yīng）用價值。
田恬等[17]研製的Ti-33Nb-4Sn(wt.%)合金, 經過冷軋變形和時效（xiào）處理後, 使用力學試（shì）驗機、X射線衍射儀、透射電子顯微（wēi）鏡、原位同步輻射和利用彈塑性自洽模型（xíng）等, 對處理後的合金相變、微（wēi）觀結構變化（huà）以及其力學性能進行了係統的研（yán）究（jiū）。結果顯示, Ti-33Nb-4Sn(wt.%)合金抗拉強度可達到855 Mpa, 彈性模量為36 Gpa, 更加接（jiē）近人體骨, 有很好的應用（yòng）前景。並且該研究（jiū）分（fèn）析了（le）合金低模量機製和變形行為的物（wù）理機製, 為後續研究工作提供了指導。
中（zhōng）科院金屬研究所郝玉琳等[18]開（kāi）發的Ti2448 (Ti-24Nb-4Zr-7.9Sn)合金抗拉強度（dù）約900 MPa, 初始楊氏模量約40 GPa, 平均楊氏模量 < 20 GPa, 在高強度狀態下（xià）實現了與人體（tǐ）骨骼的彈性匹配。該合（hé）金在600 Mpa強（qiáng）度的條件下達到（dào）了約6%的單循環能量吸收率, 約（yuē）為高阻（zǔ）尼分子材料的（de）1/4。其***大可恢複的拉伸彈（dàn）性應變約3.3%。合金的體模量（liàng）遠低於常規金屬材料, 且與剪切模量相當（dāng）(約24 GPa), 泊（bó）鬆比很低僅為0.14。采用優化的加工（gōng）工藝, 可以將楊氏模量、體模量、剪切模量和泊鬆比分別降低到約40 GPa、約18 GPa、約17 GPa和0.095。對於該合金, 研究（jiū）人員已經通過實驗驗證了其優異的生物相（xiàng）容性, 其動物實驗表明, 該合金材料的低彈性模量使得植入物與動物骨（gǔ）的力學相容性顯著（zhe）提高。
3 低模量鈦合金在骨科中的臨床前研究
β型合金由於具有低彈性（xìng）模量將有（yǒu）望應用於（yú）骨科中。目（mù）前, 國際國內許多研（yán）究（jiū）人員開展了低模量鈦合金的臨床前研究工作, 這些研究為β鈦合金將來在骨科（kē）中的應用奠定了重要的基礎。
國際學者中, 日本的Miura等[19]研究了低模TiNb-Sn合金的細胞毒性和骨（gǔ）組織相容性（xìng）。其通過直（zhí）接接觸細胞培養法對Ti-25Nb-11Sn的細胞毒性進行了評價; 將金屬（shǔ）棒植入兔的股骨中, 對（duì）其骨組（zǔ）織相容性進行了檢測。結果表明, 這種與人骨模量接近的（de）Ti-Nb-Sn合金是生物惰性的, 並具有與Ti- 6Al-4V合金相似（sì）的高度骨相容性。
Fukuda等[20]研究了Ti-Zr-Nb-Ta合（hé）金（jīn）的骨（gǔ）結合力。該研究將在不同溫（wēn）度下經Acahw(堿、CaCl2、加（jiā）熱（rè）、水)處理後合金材料植入兔脛骨內, 結果表明, 未經（jīng）表麵處理的Ti-Zr-Nb-Ta合金幾乎沒有骨結合力, 而經過表麵處理過的植入物隨著植入（rù）時間的延長（zhǎng）骨結合力逐漸增強, 並且, 經過700℃加熱處理的合金材料其骨結合力（lì）要優（yōu）於經過600℃加熱處理的合（hé）金材料。
國內學者（zhě）中, 第（dì）四軍醫（yī）大學石磊[21]將兩種彈性模量鈦合金分別植入到（dào）新西蘭大白兔, 其中左側為（wéi）Ti-24Nb-4Zr-7.9Sn, 右側為Ti-6Al-4V, 術後4、8、12周分別處死動物, 采用X線、組（zǔ）織學、生物力學及Micro-CT對標本進行評價。其研究結果表明（míng）, 新型低彈鈦（tài）合金Ti-24Nb-4Zr-7.9Sn內（nèi）植物（wù）, 相比（bǐ）於（yú）臨床常用的Ti-6Al-4V內植物（wù）, 能將更多的應力均勻地傳遞到周圍骨組織中去, 降低（dī）了應（yīng）力集中（zhōng）效應, 減少了骨組織的吸收, 有利於植入物-骨界麵的新骨形成, 提高了骨界（jiè）麵（miàn）的接觸率, 有利於（yú）骨整合, 從（cóng）而提高植入物的生物穩定性。
中（zhōng）國醫科大學附（fù）屬第二醫院趙永（yǒng）康等[22]研究了活化低模量Ti-29Nb-13Ta-4.6Zr和（hé）Ti-Nb-Zr-Sn係合金的生物相容性。該研究得出了（le）種植體和下頜骨的三維有限元模（mó）型、不同材料種植體的彈（dàn）性模量對下頜骨應力分布的影響, ***終通過三（sān）維（wéi）有限元分析驗（yàn）證了低彈性模量鈦合金更有利於應力向（xiàng）周（zhōu）圍骨組織傳導（dǎo）, 具有更好的（de）種植體-骨結合能力; 且有利於維持界麵的（de）穩定, 可改善（shàn）種植體的生物力學相容性, 對（duì）提高種植義齒的遠期成功率具有******重大意義（yì）。此外, 該團隊還研究了氧化加堿處（chù）理的Ti- 24Nb-4Zr-7.9Sn合金表麵的生物相容（róng）性, 以及Ti- 24Nb-4Zr-7.9Sn經過陽極氧化(AD)技術處理後對成骨細胞增殖和（hé）分化的影響[23-24]。試驗結果表明（míng）, 氧化加堿（jiǎn）性活化方法是一種良好的鈦合金表麵處理方法; 陽極氧化處（chù）理的Ti-24Nb-4Zr-7.9Sn鈦合金可促進（jìn）成骨細胞的分化。
上（shàng）海交通大（dà）學附屬第九人民醫（yī）院賈慶衛等[25-26]對其自行（háng）研發的新型β型鈦合金(Ti-Nb-Zr)從體內和體外兩個方麵進行了一係列生物相容性評價實（shí）驗。體內（nèi）實驗部分:實驗1中選取24隻成年SD大鼠, 將鈦铌銑β型鈦合金(Ti-Nb-Zr)顆粒混懸液注入其皮下氣囊模（mó）型, 采用ELISA法對（duì）囊內液體的IL-6和（hé）TNF-α進行（háng）了測定, 用囊壁（bì）組織學切（qiē）片進（jìn）行炎症細胞（bāo）反應分級和囊壁厚度測量, 測量結（jié）果顯（xiǎn）示, 與（yǔ）傳統的鈦鉛釩（fán）合金(Ti-6Al-4V)相比（bǐ）, Ti-6Al-4V組引起的TNF-α升高明顯高於Ti-Nb-Zr組(P < 0.05)。兩種材料均不能引起（qǐ）IL-6分（fèn）泌的顯著增加(P>0.05)。Ti-Nb-Zr組氣囊囊壁厚度明顯小於Ti-6Al-4V組(P < 0.001)。實驗2中將（jiāng）Ti-Nb-Zr做成接骨板固定在兔的脛骨上, 於手（shǒu）術後4、8、12、24、36周分別觀察接骨板周圍的纖維膜形成情況（kuàng）和Ti-Nb-Zr-骨界麵骨結合（hé）, 並（bìng）與不鏽鋼接（jiē）骨板（bǎn）比（bǐ）較。Ti-Nb-Zr接骨板周圍軟組織（zhī）反應與不鏽鋼相近。12周時, 骨與Ti-Nb-Zr接骨板的界麵為（wéi）直接（jiē）接（jiē）觸, 中間（jiān）無軟組織間（jiān）隔。螺釘與骨也能形成較為牢固的釘-骨（gǔ）直（zhí）接接觸。體外實驗中, 采用L-929細胞(小鼠（shǔ）成纖維細胞)對合金進行細胞毒性試驗, 將細胞（bāo）相對增殖率(RGR)轉換成6級材料（liào）毒性進行評（píng）級, 結果顯示, Ti-Nb-Zr的細胞毒性為0級。將1μm左右的鈦（tài）铌鋯合金(Ti-NbZr)顆粒（lì）與J774A.1巨噬細胞體外共同培養24~48 h後, 觀察細胞變化、測定IL-6和TNF-α表（biǎo）達, 並與傳統的人工關節假體材料（liào）進行（háng）比較。結果顯示（shì）, 吞噬了Ti-Nb-Zr顆粒的J774A.1巨（jù）噬細胞形態改變明顯輕於鈷鉻鉬顆粒組和（hé）鈦鋁釩顆粒組。48 h後, 鈷鉻鉬顆粒和鈦鋁釩顆粒引起（qǐ）IL-6和TNF- αmRNA表達增加比Ti-Nb-Zr顆粒更加明顯。該研究分別從體內、體外兩個（gè）方（fāng）麵印證了低（dī）彈性模量Ti-Nb-Zr鈦合金優良的（de）組織相容性, 是一（yī）種有前途的骨（gǔ）科內植物（wù）材料。
孫鈺等[16]對(Ti-35Nb-7Zr-5Ta)98Si2的生物活性以及骨整（zhěng）合能力進行了測試, 通過將小鼠前成骨細（xì）胞MC3T3-E1與合金試樣培養以及後續的檢測處理評價（jià）了合金對成骨細（xì）胞（bāo）粘附（fù）的影響對於細胞增殖和代謝的影響, 結果顯示, 該合金材料表麵（miàn）細（xì）胞黏附情況與Ti-6Al-4V相（xiàng）近, 細（xì）胞增殖、代謝等均未見明顯影（yǐng）響, 有較好（hǎo）的生物相（xiàng）容性。另外, 在（zài）骨整合能力評價實驗中, 選擇6隻健康成年新西蘭大白兔作為受試動（dòng）物, 每（měi）隻受試動物雙（shuāng）側股骨（gǔ）分別植入Ti-6Al-4V和(Ti-35Nb-7Zr-5Ta)98Si2合金, 每側股（gǔ）骨植入3個（gè）, 術後3個月處理受試動物。經過後續處理和統計分析, 實驗結果（guǒ）顯示, 材料與骨（gǔ）組織結（jié）合較好（hǎo）, 並且(Ti-35Nb-7Zr-5Ta)98Si2與骨的接觸率(77.45%)大（dà）於Ti-6Al-4V與骨的接觸率（lǜ）(73.31%), 並且前者的骨結合力(377N)大（dà）於後者(284N)。
4 展望
國內外學者的（de）研究已經初步顯示了新型低彈性模量鈦合金應用於骨科的可行性和優越性。新（xīn）型合金具有無毒性、低（dī）模量、高比強度、優異的冷（lěng）熱機械加工性能以及（jí）良好的骨組織相容性等優點, 因而有（yǒu）望在將來（lái）替（tì）代現（xiàn）有的純鈦和Ti-6Al-4V合金廣泛應用於骨科。
然而, 縱觀醫用鈦合金材料的研發曆（lì）史, 新型低模量鈦合金目前基（jī）本均（jun1）處於臨床前實驗研究階段, 並未見有臨床（chuáng）實驗的相關報道（dào）, 在未（wèi）來的發展中, 有效開展臨床試驗將是當務之急, 另外低模量合金在人體（tǐ）中（zhōng）植入的（de）長期安全性等問題（tí）也有（yǒu）待深入開（kāi）展和探討。進一步提高醫（yī）用鈦合金（jīn）材料的生物及力學相容性, ***終解決或（huò）改善其體內的生物安全性和服役長效性問題仍將是業內今後研（yán）究的重點。除此之外, 我國******標準（zhǔn）《GB/T 13810- 2017外科植入物用（yòng）鈦及鈦合金加工材》[27]目前仍隻有TA1ELI、TA1G~TA4G、TC4、TC4ELI和TC20允許（xǔ）批量化生產和市場應（yīng）用, 尚沒有（yǒu）一個（gè）新型β型鈦合金納入******標（biāo）準。因此, 加快醫用鈦合金原材料及相關產品的******和行業標準化研究和標準的製(修)訂迫在眉睫。
新型的低模量鈦合金***終應用於骨科植入物是行業發展（zhǎn）的必然趨（qū）勢, 雖然（rán）目前的研究（jiū）和應用仍然存在著一些問（wèn）題, 但相信經過國（guó）內外學者的不斷探索, 終將攻克層（céng）層困難, 實現新型低模量鈦合（hé）金在骨科中的應用, 為（wéi）造福人（rén）類帶來福音。
參考文獻（略）
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來源：中國藥事
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